高血压的发病率日渐攀升，已成为人类健康大敌，对于这种疾病的认识和治疗方法的探索也已历经近一个世纪。 实践是检验真理的唯一标准，在我们认识疾病和征服疾病的历程中，这个原则永远是指引我们前进的火炬。

    正是遵循着这一原则，利尿剂、b受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）、ACE抑制剂等药物相继用于抗高血压一线治疗，血压控制率也在节节上升。

    然而这样的上升却终于遭遇了单药控制率不足60％的瓶颈，于是联合治疗重新成为力克顽疾的众望所归。当各个版本的指南都开始将联合用药作为高血压控制杀手锏的时候，什么样的联用方案能更有效地预防心血管事件即成为备受关注的话题。 即使在同一个方案中，不同的用药次序是否会对治疗效果造成不同影响？这样的疑问依然是悬在广大医务工作者头顶的重剑。 理论总是从实践中得出，又在应用于实践的过程中得到检验，权威的指南也是由大量临床研究的支持作为根基的，ASCOT研究敢为天下先，是首项对联合用药方案的比较得出阳性结果的大型试验，想必会对未来指南的制定产生重大影响吧！[S] [全文]

    随着联合治疗在抗高血压治疗中的地位不断得到提升，关于如何选择药物组合和联用方案的问题也越来越多地摆在临床工作者面前，而指南尚未对此问题做出明确规定，因此多数情况下都只是凭医师的个人经验和印象做出选择，联合治疗的应用现状还较为混乱。然而归根结底，指南是学术权威根据循证医学证据做出的归纳总结，如果我们追寻抗高血压治疗及大型临床研究的发展历程，将不难看出，未来指南的制定已有了一定导向……

追寻抗高血压治疗轨迹，从单用到联合

    “根据我们目前的知识，抗高血压的治疗是困难的，甚至是毫无希望的。事实上，我们对它一无所知……血压升高可能是重要的代偿机制，即使可以控制，也不应对之采取任何干预措施。”这是1937年美国心脏病学家Paul Dudley White无奈的感慨。 经过几十年、几代人的不断探索，对高血压治疗的认识已不断走向成熟和完善，人们掌控血压的手段已日趋合理和先进。

    20世纪40年代的抗高血压治疗措施主要是抗外周交感神经治疗，采用可以阻断交感神经节的藜芦生物碱。50年代则采用直接的扩血管治疗，这些治疗方法虽然有效，但是毒副作用很大，患者很难耐受。1957年噻嗪利尿剂用于抗高血压治疗，这是一个划时代的革新，从此抗高血压治疗走上了飞速发展之路。60年代的治疗药物开始变得有效并且易于耐受，当时已经开始使用中枢a受体激动剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（non－DHP CCB）及b受体阻滞剂。到了20世纪70年代，ACE抑制剂和a受体阻滞剂相继问世，开创了抗高血压药物治疗的新纪元。进入80年代以后，二氢吡啶类钙通道阻滞剂(DHP CCB)投入临床治疗，标志着新型抗高血压药物已在整个治疗领域占据了重要地位。这个时代的抗高血压药物不但疗效显著，不良反应也在减少，患者耐受性有了进一步的提高。90年代又诞生了更年轻的RAS系统阻断剂——血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），现代抗高血压治疗的6种药物齐聚一堂。最近又有对收缩压降低更有效的药物血管肽酶抑制剂（VPIS）问世，抗高血压药物的队伍正在不断发展壮大。
 
    但是，时至今日，White先生的问题并没有完全解决。目前高血压的全球发病率已高达31.3%，尽管其治疗学的发展日新月异，但血压控制率却持续徘徊不前。据统计，高血压控制率在美国这样的发达国家也仅有27.4%，2004年10月12日我国卫生部公布的对全国营养、健康状况的调查显示，目前中国有近1.6亿高血压患者，血压的控制率仅为6.16%。

    血压控制之所以如此困难，是因为高血压是一种极为复杂的多因素疾病，患者血压升高的机制各有不同，尽管当前的抗高血压药物市场空前繁荣，各种药物可以通过不同的机制使血压降低，但迄今为止，还没有一种药物可以使所有高血压患者的血压下降至正常范围。Materson等在1993年对1292例舒张压95~109 mm Hg的高血压患者的研究发现，抗高血压药单药治疗一年使舒张压达到95mm Hg以下的控制率仅为40-60%，其中单药治疗控制率最高的CCB也仅使59%的患者舒张压达标。 

    由此看来，任何一种抗高血压药物单药治疗都不可能使血压控制率持续攀高，为了使更多的患者血压降低到正常范围，必须采用多药联合治疗的策略。多项临床试验表明，大部分高血压患者的血压都可以控制，但大多需使用2种或2种以上的抗高血压药物。JNC7和2003年欧洲高血压指南都指出大多数患者需联合治疗才能使血压达标。据基线血压水平及有无并发症，起始治疗可采用低剂量单一用药或两种药物低剂量联合治疗。如果低剂量单一用药不能很好控制血压，可以换用另外一种药物或加大该药的剂量，或联合应用另一种药物。如果开始即联合应用两种小剂量药物，可以将剂量加大或小剂量联合应用第三种药物。多数患者适当联合用药与单一用药相比降压疗效明显增加。联合治疗有助于干预各种主要血压维持机制，消除由于个体遗传差异而引起的对药物的不同反应，添加或补充药理作用，中和不同药物引起的不良反应，从而防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，降低单一药物剂量，将不良反应降至最小。联合治疗具有安全有效降压，减少不利效应，更好保护靶器官，提高依从性的优点。联合治疗另一个优势是可以提高费用效益比。
 
    其实，抗高血压联合治疗并不是一个新概念，追溯其历史已有50余年。早在上世纪50年代，人们就在使用Butiserpine（利血平/布他比妥）、Hyphex（六甲双胺/肼苯达嗪）、Hypotensin A，B，& C（安血定/肼苯达嗪/利血平）、Renir（利血平/麻黄素）和Verapene（萝芙木/藜芦生物碱）等联合治疗方案；60年代较为常用的是Ser-Ap-Es（利血平/肼苯达嗪/HCTZ）和甲基多巴/噻嗪利尿剂，70年代则常用噻嗪利尿剂/保钾利尿剂、b受体阻滞剂/噻嗪利尿剂及可乐定/噻嗪利尿剂；80年代后新型抗高血压逐渐替代传统降压药的地位，最常用的是ACE抑制剂/噻嗪利尿剂；90年代至今随着联合用药在治疗指南中地位的提高，联用方式也不断改进和增加，CCB /ACE抑制剂、ARB/噻嗪利尿剂及低剂量b受体阻滞剂/噻嗪利尿剂是最常用的联合治疗组合。图1（图1 2003年欧洲高血压指南中常用抗高血压药物联用组合方案）中是2003年欧洲高血压治疗指南中推荐的各种抗高血压药物的组合方案。其中CCB或利尿剂与其它各种抗高血压药的联用效果均已得到临床验证，是最常作为联用基础的两种药物。 

联合治疗方案的探索，事实为证

    但是联合治疗的方案如何选择？哪种联合方案能更有效地预防心血管事件？即使在同一个方案中，不同的用药次序是否会对治疗效果造成不同影响？这些都是困扰临床医师的现实问题。在这些方面，由于尚无大规模临床试验的循证医学证据，指南亦未对此做出明确规定。但纵观近年来一系列大规模的抗高血压临床研究，可以看到，对理想治疗方案的探索从未停息。在STOP－Hypertension等研究中证实了与安慰剂或不治疗相比，以b受体阻滞剂或噻嗪利尿剂为基础的一线降压治疗可获得致死/非致死性心梗和卒中的风险降低。之后，又进行了大量不同类别抗高血压药物（包括新型抗高血压药物－CCB、ACE抑制剂和ARB及传统药物利尿剂、b受体阻滞剂和a受体阻滞剂）的对比研究。由于大多数患者血压达标须联合使用多种降压药物，实际上这些研究中药物疗效的比较也就是以某药为基础的联合治疗方案的比较，但由于在研究进行中对联合药物的应用并无严格控制，对照组之间的联用药物常有交叉，故称不上是严格意义的方案对比研究。

有效降压才是抗高血压联合治疗方案的制定准则

    在ALLHAT研究中，用药方案是：患者被随机分配到各治疗组，第一步治疗为：起始剂量的氨氯地平2.5mg/d，赖诺普利10mg/d及氯噻酮12.5mg/d，如治疗1个月后未达目标血压（<140/90 mm Hg），则将药物加量直至达到最大耐受剂量；如血压仍不能控制满意，则采取第二步治疗方案，加用利血平0.05-0.2 mg/d、可乐定0.1-0.3 mg bid或阿替洛尔25-100 mg/d；如血压仍未达标，则采取第三步治疗方案，加用肼苯哒嗪25-100 mg bid（图2 ALLHAT研究用药步骤）。随访结束时所有患者中，仍坚持单药治疗者仅为36%，2种药物治疗者为35.2%，3种药物治疗者为27.3%，因此，ALLHAT研究主要比较的应该是三种药物与其它传统药物联用的疗效。结果是：与氯噻酮组相比，氨氯地平组收缩压高0.8mmHg（P=0.03），赖诺普利组高2mmHg（P<0.001）；氨氯地平组舒张压低0.8mmHg（P<0.001）。主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）在各组之间无显著差异，意味着这3种药物与中枢和外周的交感神经抑制剂联用的<