《左传》记载，僖公三十二年，秦派遣孟明等劳师远征伐晋，大败而归，秦王素服迎败兵于郊外，曰：“孤之过也，大夫何罪？且吾不以一眚掩大德。”意为不以一时之小过掩盖一贯的战功卓著，这是古代帝王胸襟博大的典范。在今天的临床实践中，面对纷纭的临床研究及其不尽一致的结果，我们的医生是否也应具有秦穆公的远见卓识呢？ 自从REVERSAL研究的结果提示LDL-C的进一步降低可能使冠心病高危患者进一步受益之后，PROVE-IT TIMI22、TNT等一系列研究则明确了强化降脂治疗使冠心病高危患者临床终点降低的重大意义。一时之间，强化降脂风潮席卷全球，NCEP ATP III指南由此更新了冠心病高危患者胆固醇控制的目标，将LDL-C水平降至<70 mg/dL。但是2005年ACC会议公布的另一项相关研究却发现强化降脂组主要冠心病事件的终点发生率并未较常规降脂治疗组显著下降，尽管P值为0.07。这一发现使强化降脂治疗推行的坦途陡生波折，许多学者开始质疑强化降脂的必要性。 “以史为鉴，可以知兴替”，我们现在是要效仿不计小过、高瞻远瞩的秦穆公，还是要一味地随波逐流…… ASCOT研究余波未平，仅仅根据氨氯地平/培哚普利治疗方案对高危高血压患者的心血管保护取得了优于阿替洛尔/苄氟噻嗪的结果，就对β受体阻滞剂一线抗高血压治疗地位提出质疑是否证据充足？为了坚守在抗高血压治疗中的主导地位，β受体阻滞剂又将如何为自己辩护？[S] 敬请登陆《国际循环》网站www.icirculation.com，免费下载IDEAL研究幻灯片，并进入“循环论坛”参与有关“不以一眚掩大德”及“ASCOT之误，焉能一叶障目?”的论坛讨论，与数千名专业临床医生分享您的见解。 
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    随着2005年ESC年会上ASCOT研究结果的正式公布，一场关于新型抗高血压药物与传统药物的跨世纪之争也随之尘埃落定。这是一项针对19 257例至少合并3项血压以外的心血管危险因素的高血压患者的抗高血压临床研究，经过平均5.5年的随访，发现氨氯地平/培哚普利治疗组与阿替洛尔/苄氟噻嗪主要终点（非致死性心梗＋致死性CHD）发生率无显著差异（P＝0.1052），但氨氯地平/培哚普利组总死亡率和心血管死亡率有显著降低，分别为24%和10%（P值分别为0.0010和0.0247），卒中相对危险度减少23%，新发糖尿病相对危险度减少32%。ASCOT主要研究者Prof. Peter Server提出：“此项研究结果表明抗高血压新型药物改善预后的效果优于传统药物，英国的抗高血压指南可能因此改写。除去有心肌梗死病史或症状性心脏病患者之外，β受体阻滞剂可能不再作为其他高血压患者的一线治疗用药。” 然而，ASCOT研究真正的临床意义是对β受体阻滞剂抗高血压治疗的否定吗？

    请注意，ASCOT研究从设计到结论分析都存在不可回避的问题，这些问题提醒对新型药物盲目乐观者应保持冷静。 

ASCOT研究中比较的是联合治疗方案，而非对药物的头对头比较。 

    ASCOT主要研究者Dahlof说，该研究结束时仅有14.3%的患者接受氨氯地平单药治疗，阿替洛尔单药治疗者仅占8.8%，因此该研究实际是联合治疗方案间的比较，而不是药物之间的头对头比较。 另一方面，如果要决定哪种联合治疗方案可作为高血压的一线用药，必须对ACEI/ARB+CCB、β受体阻滞剂+噻嗪利尿剂、ACEI/ARB + β受体阻滞剂、CCB+噻嗪利尿剂、ACEI/ARB+噻嗪利尿剂及β受体阻滞剂+CCB等常用药物联合方案进行比较方能得到可信结果；并且鉴于脂溶性和水溶性β受体阻滞剂心血管保护作用存在很大差异（见后文介绍，亲水性β受体阻滞剂已被证实并不优于安慰剂），在比较中也不应使用心血管保护作用已公认较差的水溶性β受体阻滞剂阿替洛尔。 因此Prof. Devereux 说，“我认为ASCOT研究中心血管获益的差异应考虑为不同治疗方法间的比较，而不是药物种类间的比较。”由此看来，根据ASCOT的结果否定β受体阻滞的一线抗高血压治疗地位在逻辑上是站不住脚的。 

主要终点无显著差异，心血管益处主要来源于血压下降，而非药物本身。 

    需要注意的是，研究中最具说服力的指标——主要终点在两组之间并未出现显著差异。并且，尽管两组血压控制的靶目标都是140/90 mmHg (糖尿病患者130/ 80 mmHg)，在整个研究中，氨氯地平/培哚普利组比阿替洛尔/苄氟噻嗪组的平均血压低2.9/1.8 mmHg。根据Staessen荟萃分析的结果，对高危患者收缩压降低 3 mmHg主要终点发生率应降低15%，ASCOT研究的结果与之基本相符。因此，氨氯地平/培哚普利组的获益主要应归功于血压的降低，而不是来源于药物本身。ASCOT研究真正告诉我们的应该是：血压的绝对下降较药物的选择更重要。 

研究中诸多独立影响心血管预后的参数在两组间显著不同，校正参数后两组心血管事件的差异消失。 

    除血压外，心率、体重、HDL-C、甘油三酯、血糖等独立的心血管影响因子在两组间均存在显著差异。为了探究ASCOT研究中氨氯地平/培哚普利组心血管获益的来源，Poulter等对其结果采用了三种统计学分析方法(即血压与事件的时间关联、多因素回归校正和系列中值配对)进行深入剖析，结果发现，血压下降的差异对脑卒中事件减少贡献最大；HDL-C改变的差异对冠心病事件发生的影响更重要；在校正血压和代谢等各种因素的联合作用后，两种不同治疗方案对脑卒中和冠心病事件的影响无统计学显著差异。 在ASCOT研究中，为了在节约成本和时间的同时获得尽可能多的研究数据，搭便车进行了一项名为ASCOT-LLA的亚组研究，对其中10305例TC ≤ 6.5 mmol/L (250 mg/dl)的患者同时进行了阿托伐他汀治疗与否对预后影响的比较研究。但Dr Hird指出在这项研究中掺杂降脂分支的做法是不可取的。这可能是造成研究中氨氯地平/培哚普利组HDL-C较阿替洛尔/苄氟噻嗪组高0.1mmol/L，同时TG低0.3 mmol/L的重要原因之一。血脂也是影响心血管预后的重要因素，在Poulter对ASCOT研究的统计分析中，HDL-C的差异至少影响冠脉事件结果的30%。 从上述结果可以看到，ASCOT研究中两组患者心血管结局的差异受诸多因素影响，不可简单归结于降压药物的选择不同。 

辅助药物对代谢及心血管系统的影响不同，使两种方案的比较显失公平。 

    在ASCOT研究中，氨氯地平组联用药物为ACEI培哚普利，阿替洛尔组则为利尿剂苄氟噻嗪，ACEI对代谢的改善作用、对心血管系统的保护作用及利尿剂对代谢的不良影响已是人所共知。 Abuissa等对12项关于ACEI或ARB的随机对照临床试验进行荟萃分析发现，ACEI和ARB使新发糖尿病的发生率分别降低27%和23%。ACEI改善糖代谢的机制被认为与RAS系统阻滞及交感神经系统的阻滞作用有关。同时在HOPE、EUROPA等研究中已证实对高危及低危的心血管疾病患者，ACEI均具有显著的保护作用。 但阿替洛尔组的辅助用药利尿剂对代谢的影响是怎样的呢？在ALLHAT试验研究中发现，高血压患者持续服用6年利尿剂氯噻酮25 mg/日，11.6%的高血压患者发生了新发糖尿病。在INSIGHT试验中也观察到，高血压患者使用氢氯噻嗪50 mg+咪吡嗪5 mg持续4年治疗，在3164例患者中有7.7%发生糖尿病，7.6%发生高脂血症，6.4%出现血尿酸增高，6.2%出现低血钾。利尿剂对糖、脂等代谢指标具有确定的不利影响。
 
    如前文所述，在ASCOT研究中降压药单药治疗者仅占少数，因此辅助用药的作用绝对不容忽视，在辅助药物的悬殊如此显著的情况下，比较以CCB和β受体阻滞剂阻滞剂为基础的治疗方案显然有失公平。 另外在ASCOT研究中，初始药物控制血压效果不佳时采用的是先加量后联合的策略， 高剂量β受体阻滞剂抗高血压治疗并不是NICE（国家健康和临床质量研究所）、BHS（英国高血压学会）及美国权威指南所倡导的，ASCOT研究不仅选择了不合适的β受体阻滞剂而且应用了不恰当的使用方法。再有，既往的荟萃分析中曾发现二氢吡啶类钙拮抗剂预防冠脉事件的效果不及β受体阻滞剂，而ASCOT研究中排除了冠脉事件高危患者（心血管疾病患者），这也是β受体阻滞剂在心血管获益方面折戟的个中原委。因此，Dr Hird认为该研究的真正结论应该是：高剂量β受体阻滞剂/利尿剂的治疗方案的降压效果不及氨氯地平/培哚普利治疗。 再者，β受体阻滞剂是一个不断推陈出新的大家族，众多优秀成员如美托洛尔、卡维地洛等的优点并不为其它药物所共有。阿替洛尔一战失利，岂能以偏概全，全盘否定β受体阻滞剂的地位？

脂溶性和水溶性β受体阻滞剂心血管保护作用判若云泥 

    根据药物动力学特征，β受体阻滞剂分为脂溶性（如美托洛尔、普萘洛尔等）、水溶性（如阿替洛尔等）和平衡性清除药物（如比索洛尔）。脂溶性药物快速完全从胃肠道吸收，在肠壁和肝内广泛代谢（首过效应），因此其生物利用度低（10%~30%）。脂溶性药物清除半衰期短（1~5小时）。水溶性β受体阻滞剂完全从胃肠道吸收，而以原形或活性代谢产物从肾脏排出，其半衰期长（6~24小时），与其他肝代谢药物无相互作用。它们很少通过血脑屏障。肾小球滤过率减低（老年人、肾功能不全）时，清除半衰期延长。
 
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