“合理使用利尿剂国际高峰论坛”近期在杭州召开，会议由浙江医院的金宏义教授和上海瑞金医院的张维忠教授联袂主持，来自伦敦大学帝国理工学院的Nigel Beckett与Ruth Peters教授分别介绍了利尿剂在高血压治疗中不可替代的地位和HYVET研究对高血压治疗的启示，张维忠教授、姜一农教授和王继光教授从不同角度阐述了利尿剂在高血压治疗中的机制与作用。

    2005年中国高血压防治指南指出，我国高血压控制率仅为6.1%（达标值为140/90 mm Hg）。高血压控制率低的原因众多，如对疾病的认识不足、经济能力较低及药物依从性不佳等。利尿剂降压效果显著，特别是对部分高危患者益处更明显，低廉的价格更适合广泛使用从而提高血压控制率，但目前这类药物的应用仍未得到充分重视。
 
噻嗪类利尿剂在高血压治疗中不可替代的地位
    噻嗪类利尿剂在治疗高血压的50年历程中积累了广泛的循证医学证据，例如SHEP、CAPPP、NORDIL、STOP-2、INSIGHT、ALLHAT研究等。美国JNC 7高血压指南推荐将噻嗪类利尿剂作为高血压治疗的首选用药，可单独或与其他药物联合应用。英国高血压防治指南也认为55岁以上高血压患者，初始治疗时噻嗪类利尿剂应为首选。
 
    ALLHAT研究显示，噻嗪类利尿剂与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和CCB的降压效果相当。而在老年患者中，Messerli等的荟萃分析证实噻嗪类利尿剂疗效优于β受体阻滞剂，更有利于减少脑血管事件、卒中死亡率、冠心病、心血管死亡率和全因死亡率。 吲达帕胺作为一种长效噻嗪类利尿剂，通过改善血管顺应性和阻力降低血压。吲达帕胺缓释片（纳催离缓释片）剂量低，使血药峰浓度更低（图1），  
低钾血症发生率较普通剂型显著降低。LIVE研究表明，使用吲达帕胺缓释片1年后，能有效逆转患者左心室肥厚，疗效优于依那普利。

    2008年ACC年会公布的HYVET是一项多国多中心随机双盲安慰剂对照研究，为80岁以上高龄患者应用利尿剂治疗高血压提供了证据，是迄今为止观察高龄高血压患者降压治疗的里程碑式研究，平均随访2.1年。研究证实，吲达帕胺缓释片必要时联合培哚普利可使收缩压降低29.5 mm Hg，舒张压降低12.9 mm Hg。与安慰组相比，治疗组全因死亡率显著降低21%（P=0.019，图2），
卒中发生率降低30%（P=0.055），致死性卒中降低39%（P=0.046），心力衰竭发生率显著降低64%（P<0.0001）。研究进行中独立的数据监测委员会发现，吲达帕胺缓释片对减少患者的全因死亡有明显益处，出于伦理学的考虑， HYVET研究被提前终止。吲达帕胺缓释片除了使心血管系统获益外，还可降低痴呆风险。

噻嗪类利尿剂在高危患者中的显著益处 
糖尿病患者 
    SHEP与ALLHAT研究表明应用噻嗪类利尿剂能使糖尿病患者的心血管事件发生率显著减少。Oparil的研究探讨了氯沙坦联合氢氯噻嗪的效果。与安慰剂相比，联合噻嗪类利尿剂益处更多的原因可能在于，神经内分泌和容量因素的改变导致糖尿病患者水钠潴留更严重，如仅阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）无法有效控制血压，故更适于联合噻嗪类利尿剂以排出水钠。

    应用噻嗪类利尿剂时，下面四项基本原则能有效减少不良反应的发生，即避免禁忌证（绝对禁忌证：痛风；相对禁忌证：妊娠）、采用低剂量、应用长效制剂以及与RAAS阻滞剂联合治疗。ADVANCE研究证实了在应用糖尿病标准治疗的基础上吲达帕胺与培哚普利联合应用的益处：进一步显著降低糖尿病患者的收缩压（8 mm Hg）以及全因死亡率（降低14%，P=0.025）和心血管死亡（降低18%，P=0.027）。 大量循证医学证据表明，在糖尿病患者应用噻嗪类利尿剂能够有效控制血压。在降糖的同时，应用吲达帕胺与RAAS抑制剂的联合治疗方案进行强化降压治疗，糖尿病患者获益更多。

有脑卒中史的患者
    美国JNC 7指出：有脑卒中史的患者的降压治疗是应用ACEI和噻嗪类利尿剂的强适应证。ALLHAT研究显示噻嗪类利尿剂在预防脑卒中方面与CCB氨氯地平同样有效。脑卒中后慢性期降压治疗目的是预防脑卒中再发。PROGRESS研究显示培哚普利联合吲达帕胺组再卒中危险性降低28%。PATS研究结果显示，安慰剂组3年首发致死性及非致死性脑卒中的发生为12.3%，而吲达帕胺组为9.4%，相对风险显著降低29%（P=0.0009），证实吲达帕胺预防脑卒中再发具有很好的效果。 吲达帕胺缓释片安全性更佳 ADVANCE研究显示，吲达帕胺与培哚普利联合应用组和安慰剂组在HbA1c（6.9%）、空腹血糖（7.2 mmol/L）、总胆固醇（5.0 mmol/L）和HDL胆固醇（1.0 mmol/L）等指标无显著差异（所有P值均大于0.1），且两组药物不良不良反应发生率相似（0.8% vs. 0.6%），提示联合吲达帕胺在糖尿病患者降压治疗安全性佳。 HYVET研究在发现吲达帕胺缓释片1.5 mg（±培哚普利）的联合显著改善患者预后的同时，也显示吲达帕胺缓释片具有良好的安全性。与安慰剂组相比，血钾水平改变无显著差异（P=0.09）。此外，Guez等的研究表明，与普通片相比吲达帕胺缓释片使低钾血症发生率降低了62.5%（图3）。

 主席总结
    充分的临床证据显示吲达帕胺缓释片可长期有效降压，减少靶器官损伤。HYVET研究表明对于高龄高血压患者吲达帕胺缓释片具有明确降压效果，并显著减少心血管不良事件，改善患者预后。在心血管事件高危患者中，如糖尿病或脑卒中患者，采用缓释制剂的小剂量吲达帕胺强化血压控制，能进一步显著降低心血管事件风险。 噻嗪类利尿剂是联合治疗中必不可少的一类降压药物，与其他降压药物相比其费效比更佳，更适合用于长期治疗。应使用剂量小的缓释制剂，才能最大限度减少不良反应。且应选择合理的联合治疗药物，如ACEI（培哚普利）以达到更好的降压效果。