中国医学科学院阜外医院 国家心血管病中心 血栓性疾病诊治中心
肺高血压(pulmonary hypertension,PH)和右心力衰竭已日益成为心脏和呼吸领域的重要热点之一。随着基础和临床研究的不断深入和进步,患者生活质量和预后均取得了大幅改善。与此同时,PH在国内也获得越来越多医务工作者和社会的重视,涌现出一批高水平的区域性肺血管病诊治中心,极大推动了我国PH领域的进步。笔者对2015年度国际PH领域的重要临床进展做一简单总结。
全球首个前列环素受体激动剂治疗第一大类肺动脉高压(PAH)获得成功
Selexipag是全球首个口服选择性前列环素IP受体激动剂。2015年12月selexipag治疗第一大类PAH的随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的Ⅲ期国际多中心临床试验(GRIPHON研究)结果公布。该研究共入选1156例PAH患者,是迄今为止样本量最大的PAH III期临床试验。入选患者随机接受selexipag口服(最大剂量1600 μg bid)或安慰剂治疗,首要观察终点设定为联合全因死亡或发生PAH相关并发症的复合终点。结果显示,经过中位1.4年的治疗,和安慰剂相比,接受selexipag治疗可显著降低PAH患者复合终点事件发生率(27% vs. 41.6%),大幅减少患者因PAH病情恶化而住院的比例,并显著提高患者的6分钟步行距离,降低NT-proBNP水平。但该研究未能观察到PAH患者死亡率显著下降(17.4% vs. 18.0%)。口服selexipag主要不良反应与其他前列环素类药物相似。美国FDA日前已批准口服selexipag用于第一大类PAH患者的治疗,未来将会给患者带来更多治疗选择和希望。(N Engl J Med. 2015;373:2522-33.)
2015年8月,旨在评价初始联合靶向药物治疗PAH患者的国际多中心、随机双盲、事件驱动的临床试验(AMBITION研究)结果公布。该研究共入选500例WHO功能分级Ⅱ/Ⅲ级的第一大类PAH患者,以2︰1︰1随机分为安立生坦10 mg qd +他达拉非 40 mg qd初始联合治疗组、安立生坦10 mg qd+安慰剂组及他达拉非40 mg qd+安慰剂组。首要观察终点为首次发生全因死亡或因PAH病情恶化或未达到长期治疗目标而住院事件。结果显示在平均517天的治疗时间窗内,初始联合治疗组复合首要终点发生率明显低于单药治疗组(18% vs. 31%),初始联合治疗组发生首要终点事件的风险要比单药治疗低50%(HR 0.5, P<0.001)。在治疗24周时,与单药治疗相比,初始联合治疗可更大幅度降低NT-proBNP水平(-67.2% vs. -50.4%),更多提升6分钟步行距离(48.98米 vs. 23.80米),更高比例患者获得满意治疗反应(39% vs 29%)。同样,初始联合治疗并未在研究设定时间范围内观察到患者死亡率显著降低。安全性方面,尽管初始联合治疗组不良事件发生率高于单药治疗组,但诸如外周浮肿、头痛、鼻塞和贫血等不良反应可被绝大多数患者耐受。该研究首次证实心功能Ⅱ~Ⅲ级的PAH患者尽早接受联合治疗可更多获益,为早期强化PAH药物治疗策略提供了强有力循证医学证据。(N Engl J Med. 2015;373:834-44.)
2015年8月,由欧洲心脏病学学会(ESC)和欧洲呼吸协会(ERS)牵头制定,欧洲儿科和先心病协会(AEPC)、国际心肺移植协会(ISHLT)共同署名的2015版肺高血压诊断和治疗指南公布。欧洲肺高血压指南主要针对成人PH患者,基于最近6年在临床诊治领域的各项进展,对肺高血压定义、临床分类、血液动力学分型、流行病学、病情评估及预后预测因素、遗传学、诊断流程、治疗策略等进行全面更新。值得注意的是,新版欧洲指南引用了9篇来自中国学者的研究成果。(Eur Heart J. 2016;37:67-119.)
儿童PH在疾病谱构成、临床表现、诊疗策略和转归等方面与成人PH均存在差异,但既往缺乏权威协会发布的儿童PH指南。2015年11月美国心脏协会(AHA)/美国胸科学会(ATS)为更好的指导儿童PH患者诊治,发布首版儿童PH指南。该指南对儿童PH定义、发病机制、基因学、疾病谱构成、诊断及治疗策略等方面进行了全面总结和推荐。但需强调,由于缺乏大规模随机对照研究结果,指南中的诸多推荐是源于作者们对有限文献进行全面回顾后的建议。(Circulation. 2015;132:2037-2099.)
Riociguat治疗PAH及慢性血栓栓塞性肺高血压(CTEPH)长期疗效获肯定
Riociguat是一种鸟苷酸环化酶激动剂,通过与内源性一氧化碳协同或直接激活鸟苷酸环化酶促进环磷酸腺苷合成来发挥扩张肺动脉作用。Riociguat已在很多西方及亚洲国家获批治疗第一大类PAH和无法手术CTEPH患者。2015年初,riociguat治疗第一大类PAH患者的延长期研究(PATENT-2)和治疗无法手术CTEPH患者的延长期研究(CHEST-2)结果公布。两项研究结果均显示,经过1年口服riociguat治疗,患者平均6分钟步行距离可较基线显著提高(两类患者均能增加51米),绝大多数患者的心功能可改善或维持稳定(两组分别为94%和97%)。长期riociguat治疗并不会增加患者不良反应发生情况。这两项延长期研究结果进一步证实了riociguat治疗PAH和无法手术CTEPH患者的疗效和安全性。(Eur Respir J. 2015;45:1303–1313; Eur Respir J. 2015;45:1293–1302.)
伊马替尼是一种生长因子抑制剂,主要用于慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤治疗。近年研究显示,伊马替尼可改善部分常规靶向药物治疗效果不佳患者的临床症状和血液动力学指标。伊马替尼治疗PAH的IMPRES研究亚组分析显示,经过24周基础靶向药物治疗联合伊马替尼或安慰剂,伊马替尼联合治疗组三尖瓣环收缩期峰值流速(TA S’)显著提高(1.6 ± 2.3 cm/s vs. 0.5 ± 2.4 cm/s,P = 0.007),右室Tei指数显著改善(-0.11 ± 0.18 vs. 0.05 ± 0.18,P=0.005),但三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)改善程度未达到统计学意义(0.07 ± 0.44 cm vs. 0.03 ± 0.32 cm,P=0.008)。此外联用伊马替尼还可降低三尖瓣反流峰值流速,扩大左心室内径,改善左心室舒张早期舒张速度。上述结果表明,对于基础靶向PAH治疗效果不佳患者联合伊马替尼能改善患者右心结构及功能指标,为进一步证实其疗效增加了新的循证医学证据。(Eur Heart J. 2015;36:623–632.)
在2015年版欧洲PH诊治指南中,口服抗凝药作为Ⅱb-C级证据推荐用于治疗特发性肺动脉高压(IPAH),遗传性PAH及减肥药相关性PAH,主要证据为:(1)IPAH患者尸检发现血管血栓性病变比率高;(2)此前研究已证实IPAH患者存在凝血与纤溶通路异常;(3)IPAH患者由于心力衰竭及卧床等非特异性因素导致静脉血栓栓塞症发生风险增加。此外,2013年发表的欧洲COMPARE注册登记研究结果显示,接受华法林抗凝治疗的IPAH患者其三年生存率显著高于未抗凝患者。然而2015年12月公布的REVEAL研究亚组分析结果对华法林治疗PAH的地位提出了挑战。该研究入选144例接受华法林治疗IPAH患者及43例系统性硬化症(SSc)相关PAH患者,匹配相同数量不接受华法林治疗IPAH及SSc相关PAH患者,华法林治疗平均时间1年,其研究结果显示,2/3患者在末次评估前中断华法林治疗,无论是IPAH或SSc相关PAH,华法林治疗组与对照组预后相比无统计学差异;而SSc相关性PAH患者接受华法林治疗后死亡率上升。因此, PAH患者是否应进行抗凝治疗仍需进一步研究明确。(Circulation. 2015;132:2403-2411.)
肺动脉舒张压差是预测左室射血分数保留PH患者的独立危险因素
肺动脉舒张压差(DPG)指肺动脉舒张压(dPAP)减去平均肺小动脉楔压(mPAWP)。由于DPG受影响因素较少,近年已取代传统的跨肺压差(TPG = 肺动脉平均压-mPAWP)用于评价患者肺动脉压力增高是源于肺动脉压力增高或肺静脉压力增高或两者兼而有之。正常人DPG在1~3 mm Hg之间,DPG越高提示肺动脉压力增高成分越明显。Zotter-Tufaro等人对在2010~2014年入选的174例左室射血分数保留心力衰竭(HFpEF)患者进行血液动力学和预后分析显示,DPG>7 mm Hg组无事件生存率明显下降,提示DPG增高是HFpEF患者预后不佳的独立危险因素。(J Am Coll Cardiol. 2015;66:1308-1310.)
Hoendermis等人完成的一项随机、双盲、安慰剂对照、单中心临床研究结果显示,52例HFpEF合并PH患者随机接受西地那非(剂量滴定至60 mg tid)及安慰剂治疗。随访12周,与安慰剂组对比,西地那非治疗组在降低肺动脉平均压和PAWP,提高心排血量及峰值氧耗量等方面均为体现出显著疗效。这项研究结果和既往部分小规模、开放临床研究结果不一致。说明西地那非在HFpEF合并PH患者中的地位还需要进一步研究的确认。(Eur Heart J. 2015;36:2565–2573.)